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2024 年 12 月 4 日，FDA加快批准泽妥珠单抗（zenocutuzumab-zbco，Bizengri，Merus N.V.），用于调整佩带神经出动卵白1（NRG1）基因交融晚期、不行切除或转化性非小细胞肺癌（NSCLC），且在先前系统性调整工夫或之后出现疾病施展；或佩带NRG1基因交融晚期、不行切除或转化性胰腺腺癌，且在先前系统性调整工夫或之后病情出现施展。这是FDA初次批准针对患有NRG1基因交融的NSCLC或胰腺腺癌患者的系统性调整。

▲FDA加快批准泽妥珠单抗用于非小细胞肺癌和胰腺腺癌

获批依据

这次加快获批是基于来自1/2期eNRGy考试（NCT02912949）的数据。

探究运筹帷幄

这项大众、通达标签、多中心、1/2 期考试招募了佩带NRG1交融的局部晚期、不行切除或转化性实体瘤患者。入组患者应得志如下需求：患者必须年满 18 岁，之前继承过规范调整或无法继承规范调整，况且ECOG体能情景为 0-2 。患者每两周静脉打针 750 mg泽妥珠单抗，直至疾病施展。每 8 周进行一次肿瘤评估。随后患者参预长达 2 年的随访期。探究者评估的ORR是考试的主要颠倒，次要颠倒包括DOR、中心实际室审查的ORR、安全性、药代能源学和抗药抗体（ADA）。

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▲探究运筹帷幄

探究效果

非小细胞肺癌（NSCLC）

2023 年ESMO大会工夫公布的NSCLC主要分析东谈主群的数据暴露（截止 2023 年 7 月 31 日），主要分析东谈主群共有 79 名患者。患者中位年齿为 64 岁（边界 32-88 岁）。大大批是女性（62%），ECOG体能情景为 1（63%），亚裔（51%）。组织学方面，84% 为腺癌，14% 为浸润性黏液腺癌，1% 为鳞状细胞癌，1% 为低分化癌。在该东谈主群中，转化部位的中位数为 2（边界，0-8）。既往继承过全身调整的中位数为 1 次（边界，0-6）。72% 的患者继承过含铂化疗，11% 的患者曾继承过阿法替尼（Gilotrif），15% 的患者既往未继承过调整。

▲肺癌基线特征

约束数据截止时，25% 的患者仍在继承调整。疗效数据暴露，探究东谈主员评估的ORR（客不雅缓解率）为 37.2%（95%CI：26.5-48.9），CBR（临床获益率）为 61.5%（95%CI，49.8%-72.3%）。中位至症状缓解时候（TTR）为 1.8 个月（边界，1.5-13.0），中位DOR（缓解捏续时候）为 14.9 个月（95%CI，7.4-20.4）。6 个月DOR率为 81%（95%CI，60%-92%），12 个月DOR率为 57%（95%CI，34%-75%）。

▲与基线比拟，靶病灶的最好变化百分比

▲调整时候和善解捏续时候

这次FDA公布的数据暴露，NSCLC患者的ORR为 33%（95%CI：22%-46%），DOR为 7.4 个月（95%CI：4.0-16.6）。FDA还公布了不同NRG1交融伴侣NSCLC患者的ORR和DOR。

▲FDA公布的eNRGy探究中NRG1交融阳性NSCLC的疗效数据

▲FDA公布的不同NRG1交融伴侣NSCLC患者的ORR和DOR

胰腺癌（PDAC）

2023 年ESMO大会工夫公布PDAC主要分析东谈主群的数据暴露（数据截止日历 2023 年 7 月 31 日），主要分析东谈主群共 33 东谈主。患者的中位年齿为 49 岁（边界，21-72）。约一半的患者是男性（55%），大大批患者是白东谈主（85%）。55% 的患者的ECOG体能情景为 0，42% 的患者为 1，莫得患者为 2，3% 的患者为 3。总共患者均为KRAS野生型。既往继承过系统性调整的中位数为 2（边界，0-5）。患者的转化部位中位数为 2（边界为 1-8），沿途位于肝脏，30% 患者在肺部也存在转化。

▲胰腺癌基线特征

疗效数据暴露，探究东谈主员评估的cORR为 42.4%（95%CI，25.5-60.8），其中 1 例（3%）患者弥散缓解（CR），13 例（39%）患者兑现部分缓解（PR），15 例（45%）患者疾病强壮（SD）。mTTR为 1.8 个月。82%（27/33）患者肿瘤经历削弱，CBR为 72.7%（95%CI，54-87）。mDOR为 9.1 个月（95%CI，5.5-12.0）。在 27 例可评估的患者中，21 例（78%）患者CA19-9水平下落朝上 50%。

▲与基线比拟，靶病灶的最好变化百分比

▲调整时候和至症状缓解时候

▲缓解捏续时候

▲与基线比拟CA19-9最好变化百分比

这次FDA公布的数据暴露，胰腺腺癌患者的ORR为 40%（95%CI：23%-59%），DOR边界为 3.7-16.6 个月。FDA还公布了不同NRG1交融伴侣胰腺腺癌患者的ORR和DOR。

▲FDA公布的eNRGy探究中NRG1交融阳性胰腺腺癌患者的疗效数据

▲FDA公布的不同NRG1交融伴侣胰腺腺癌患者的ORR和DOR

安全性

在汇总安全性东谈主群中，最常见的不良反映（≥10%）是泻肚、肌肉骨骼凄迷、疲惫、恶心、输液相关反映、呼吸珍重、皮疹、便秘、吐逆、腹痛和水肿。最常见的 3 级或 4 级实际室极端（≥10%）是谷氨酰转化酶升高、血红卵白缩小、钠缩小和血小板减少。处方信息包括针对胚胎-胎儿毒性的黑框警告。

相关布景

NRG1

NRG1基因编码的神经出动卵白1是ERBB受体激酶的配体，通过HER/ErbB家眷受体酪氨酸激酶转导其信号。NRG1基因交会通引起ERBB3/HER3过度活化，促进肿瘤发展和癌细胞存活。据报谈，NRG1交融在胆囊癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌中较为常见。其中，在胰腺癌中约为 0.5%，在非小细胞肺癌中约为 0.3%。

▲NRG1交融在不同肿瘤中的发生比例

泽妥珠单抗

泽妥珠单抗是一种针对HER2和HER3的轻链双特异性抗体，具有很强的抗体依赖性细胞毒性活性，通过其与HER2蛊惑的私有机制，灵验阻断HER3与其配体NRG1或NRG1交融卵白的互相作用，让步HER2/HER3异二聚化。这种双靶向机制加多了对肿瘤细胞的特异性，也可能加多对药物的吸收（因为HER3的抒发水平低于其它HER家眷成员）。

▲NRG1交融信号传导和泽妥珠单抗的作用机制

2020 年 7 月，FDA授予泽妥珠单抗胰腺癌孤儿药认定。2021 年 1 月，FDA授予泽妥珠单抗NRG1交融实体瘤快速通谈经历认定。2023 年 6 月，FDA授予泽妥珠单抗崎岖性疗法认定，用于既往继承过系统性调整后施展或莫得酣畅的替代调整聘用的晚期不行切除或转化性NRG1交融（NRG1+）胰腺癌患者（详备本色请追溯往期推文：FDA授予泽妥珠单抗调整NRG1阳性胰腺癌崎岖性疗法认定）。2024 年 5 月 6 日，Merus公司文告FDA继承旗下双特异性抗体泽妥珠单抗（zenocutuzumab，Zeno）生物制剂许可肯求（BLA），并授予优先审评，用于NRG1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌（PDAC）（详备本色请追溯往期推文：NRG1阳性非小细胞肺癌和胰腺癌！泽妥珠单抗获FDA优先审评经历）。

▲FDA授予泽妥珠单抗胰腺癌孤儿药认定

▲FDA授予泽妥珠单抗NRG1交融实体瘤快速通谈认定

▲FDA授予泽妥珠单抗调整NRG1阳性胰腺癌崎岖性疗法认定

▲FDA授予泽妥珠单抗调整NRG1阳性NSCLC和胰腺癌优先审评

参考文件：

[1]FDA官网.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-zenocutuzumab-zbco-non-small-cell-lung-cancer-and-pancreatic

[2]FDA Grants Accelerated Approval to Zenocutuzumab for NRG1+ NSCLC and Pancreatic Adenocarcinoma.https://www.onclive.com/view/fda-grants-accelerated-approval-to-zenocutuzumab-for-nrg1-nsclc-and-pancreatic-adenocarcinoma

[3]Merus官网.

[4]2023ESMO会议选录.开云体育

发布于：江苏省